Darksiders II volgt de avonturen van Death, een van de vier ruiters van de Apocalypse, in een meeslepend verhaald, volgepakt met avontuur dat parallel loopt met de gebeurtenissen uit de originele Darksiders game.

Deze epische reis volgt Death door verschillende rijken van ligt en duisternis waar hij probeert zijn broer War te wreken die ten onrechte beschuldigd wordt van de Apocalypse te vroeg te starten in Darksiders.